文章题目：The Utility of Human Milk Oligosaccharides against Group B Streptococcus Infections of Reproductive Tissues and Cognate Adverse Pregnancy Outcomes

发表期刊：ACS central science（2023.08）

影响因子：18.2

通讯单位：Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center

        在美国，约10%的孕妇会出现早产，其中40%的早产是由于病原体感染所导致。B族链球菌（Group B Streptococcus，GBS）是临产期造成这些感染的最常见病原体之一。然而，目前不但缺乏针对GBS感染的有效治疗手段，而且，耐药菌株的出现也降低了传统抗生素治疗的有效性。因此，迫切需要开发代替治疗方法，以降低早产感染的发病率。

        在这篇文章中，作者研究发现人乳寡糖（Human Milk Oligosaccharides , HMOs） 能够降低GBS对妊娠组织的粘附、减少生殖道内的定植，以及降低GBS感染的促炎免疫反应，从而降低不良妊娠结果的发生率。

        GBS通过形成具有黏附能力生物膜，从而实现在宿主组织内存活和繁殖。为了研究HMOs是否会抑制GBS在外阴组织和妊娠膜上生物膜的形成和粘附，作者使用HMOs处理EpiVaginal人体类器官组织模型以及体外人类胎儿组织，并通过发射枪扫描电子显微镜（FEG-SEM）观察GBS对上述组织的感染情况。分析发现， 未经过HMOs处理的GBS形成球状微菌落，很容易粘附在阴道上皮细胞上（图1A和C），与此同时，用HMOs处理可明显降低 GBS 的粘附性并破坏生物膜结构（图1B和D）。这些结果表明HMOs能够有效抑制GBS在生殖组织内的渗透和增殖能力。

图1：HMOs显著抑制了GBS对EpiVaginal人体类器官组织模型（A和B）以及体外人类胎儿组织（C和D）的附着

        接下来作者继续研究了HMOs能否减少小鼠妊娠模型中由GBS感染引起的不良反应。通过HMOs处理，可有效降低胎膜早破（PPPROM）、早产（PTB）（图2B）以及孕妇的死亡率（图2C）。继续分析发现，HMOs可降低GBS在子宫、蜕膜、胎盘、羊膜和胎儿组织中的细菌量（图2H-L），抑制GBS 感染的组织造成的炎症加重，减轻多形核细胞浸润以及维持胎儿-胎盘单位内的组织完整性（图2D，E）。

图2：HMOs处理显著降低了PPPROM（B）、PTB（B）以及孕妇的死亡率（C）；抑制炎症反应（D和E）；降低多个组织GBS菌落数（G-L）

        由于已经证明了HMOs能减轻妊娠小鼠感染模型中的细菌量和生殖组织炎症，因此作者假设这可能由于HMOs能够抑制GBS感染导致的促炎细胞因子的产生。为此，作者使用了多重细胞因子检测法研究发现，与未感染对照组相比，感染 WT GB590 的动物在蜕膜、胎盘、羊膜和胎儿中产生的多种促炎细胞因子和趋化因子显著增加（图 3、4、5），补充 HMO 能显著抑制促炎细胞因子和趋化因子的产生，使其水平恢复到未感染小鼠的正常水平。

图4：HMOs处理对蜕膜组织中细胞因子的影响

图5：HMOs处理对羊膜组织中细胞因子的影响

        最后作者通过RNA-seq分析来研究HMOs处理对GBS 基因表达的影响。结果显示，HMO处理导致涉及碳水化合物代谢、鸟氨酸和精氨酸代谢、分泌和糖原代谢的基因表达明显减少（图6）。除此之外， HMO 处理会导致参与 DNA 修复、RNA 合成和转录、丝氨酸、苏氨酸和支链氨基酸代谢以及谷胱甘肽代谢的基因的表达（图7）。继续对未处理的GBS与HMOs处理的GBS之间差异表达基因的潜在蛋白质-蛋白质相互作用进行 STRING 分析后发现，未处理的GBS 基因表达高度富集于与碳水化合物（特别是葡萄糖）代谢相关的网络（表 1）。然而，在有 HMOs 存在的情况下，基因表达转向富含氮代谢的网络（表 1）。

图6：HOMs处理对GBS基因表达的影响

表1：STRING 分析HOMs处理对GBS代谢途径的影响

        人乳寡糖作为母乳中存在的一类特殊的不易消化的糖类，已经作为常用益生元加入到婴儿配方奶中，以婴儿免疫紊乱。这篇文章则系统研究了人乳寡糖对GBS感染孕妇的保护作用，抑制GBS的附着，减轻感染引起的炎症反应，这为治疗孕妇GBS感染提供了代替治疗方法，也展示出人乳寡糖在药品、保健品等领域的广泛应用前景。

原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c00101

作者：汪浩

审核：李全才、吕友晶

编辑：邵萌

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