文章题目：In vitro and in silico studies on anticancer activities of alginate oligosaccharide in Epstein-Barr virus-positive nasopharyngeal carcinoma

发表期刊：Carbohydrate Research

影响因子：2.5（2025）

通讯单位：马来西亚科学大学

        鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma, NPC）是高发于我国华南地区、东南亚的特色头颈部恶性肿瘤，与爱泼斯坦-巴尔病毒（Epstein-Barr Virus, EBV）持续感染密切相关，临床超70%患者确诊时已为中晚期。目前临床主流放化疗方案可有效抑制肿瘤进展，但存在机体毒副作用强、肿瘤耐药、复发转移等诸多问题，严重限制治疗效果。天然低毒抗肿瘤活性物质的挖掘与机制解析，已成为鼻咽癌靶向治疗的核心研究方向。褐藻寡糖（Alginate oligosaccharide, AOS）作为天然无毒、可生物降解的功能性低聚糖，既往研究已证实其具备广谱抑瘤活性，但针对EBV阳性鼻咽癌的作用效果、核心活性组分及分子调控机制尚未被系统阐明。本研究依托体外细胞实验与计算机分子模拟技术，系统性验证AOS对EBV阳性鼻咽癌细胞的作用效应，锁定核心活性组分，深度解析其双向调控的分子机制，为鼻咽癌天然靶向新药研发提供了重要的实验支撑与理论依据。

        研究首先制备了4种不同聚合度的AOS：二糖、三糖、四糖和五糖，并结合多项表征技术完成产物结构与组分验证。

        为明确AOS对EBV阳性鼻咽癌的作用效果，研究以EBV阳性鼻咽癌细胞（C666-1）、高表达成纤维细胞生长因子受体（FGFR）的成纤维细胞NIH-3T3为双重实验模型，设置梯度浓度AOS开展体外细胞增殖实验，首次发现其具备浓度依赖性双向调控特性（图1）。实验结果显示，低浓度（25~100 μg/mL）AOS可小幅促进肿瘤细胞增殖，细胞活性较空白组提升8%~15%；而高浓度（200~400 μg/mL）AOS可显著抑制鼻咽癌细胞增殖，最高抑制率可达42.6%，抑瘤效果显著。该双向调控效应在天然AOS抗肿瘤研究中为首次报道，且可在成纤维细胞模型中稳定复现，证实效应具备普适性，同时其作用模式与硫酸乙酰肝素高度契合，初步锁定成纤维细胞生长因子信号通路为核心调控靶点。

图1 通过 MTT 法检测发现，AOS处理48小时后对C666-1和NIH-3T3成纤维细胞的存活率具有细胞增殖抑制作用

        为筛选核心活性组分、初步解析调控机制，研究开展计算机模拟分子对接实验，量化对比4种不同聚合度AOS与核心靶点成纤维细胞生长因子-受体1（FGFR1）复合物的结合能力差异。表1结果表明，各类AOS与靶点复合物的结合能，相较于单一靶点蛋白结合能降低12~21 kJ/mol，可更稳定地锁定蛋白复合物结构。其中，AOS五糖在两大核心靶点间的结合能差值仅4.3 kJ/mol，远低于二糖、三糖、四糖组分，极易实现靶点饱和，是介导通路双向调控的核心活性组分，直接解释了不同聚合度寡糖的活性差异特征。

表1 AOS在FGF2-FGFR1二聚体复合物肝素结合位点的最低能量对接构象的平均对接能量

        研究进一步通过100 ns全原子分子动力学模拟，动态解析AOS五糖调控肿瘤细胞增殖的核心分子机制，完整揭示双向调控的底层原理（图2、图3、图4）。动态监测结果显示，AOS五糖与靶点复合物的构象波动系数低于0.8 nm，结合体系稳定持久。单分子AOS五糖结合受体二聚体时，可维持受体天然开放功能构象，保障成纤维细胞生长因子正常结合，激活下游细胞增殖信号通路，呈现低浓度促增殖效应；当双分子AOS五糖同步结合受体二聚体时，会引发受体关键结构域空间构象畸变，产生强烈空间位阻，阻碍生长因子与受体结合，同时显著诱导体细胞膜表面受体内吞，使有效受体数量下降37%以上，阻断下游增殖信号传导，最终实现高浓度抑瘤效果。而二糖至四糖组分结合稳定性差、构象调控能力弱，无法实现双向细胞调控，进一步佐证AOS五糖的核心功能地位。此外，相较于传统肝素寡糖，AOS兼具小分子渗透优势、无凝胶聚集风险，药用安全性与临床应用潜力更突出。

图2 蛋白质复合物（骨架）与AOS五糖的RMSD结构

(a) FGF2-AOS ；(b) FGF2-FGFR1二聚体-AOS二聚体；(c) FGF2二聚体-FGFR1二聚体-AOS二聚体；(d) FGFR1-AOS.

图3 蛋白质复合物的骨架RMSD ：(a)FGF2二聚体-FGFR1二聚体，(b)FGF2-FGFR1二聚体，以及(c)仅FGFR1二聚体.

图4 (a) FGFR1二聚体（粉红）、FGFR1二聚体-AOS复合物（金色）及FGFR1二聚体-AOS二聚体（紫色）的三维结构。(b) 来自FGF2二聚体-FGFR1二聚体复合物中，FGFR1二聚体与FGF2结合的三维结构叠加图.

总结

        本研究首次创新性发现AOS对EBV阳性鼻咽癌细胞的浓度依赖性双向增殖调控效应，明确AOS五糖为核心活性功能组分，完整阐明其通过重塑受体构象、调控靶点结合模式实现双向作用的全新分子机制，有效填补了天然AOS靶向治疗鼻咽癌的机制研究空白。该研究充分验证了AOS低毒、高效、高安全性的抗肿瘤应用优势，为其结构优化、活性修饰及靶向抗肿瘤新药开发奠定坚实理论与实验基础。同时研究明确当前研究局限，后续需进一步开展体外靶点验证、下游通路定量检测等实验，完善机制体系，推动AOS从基础研究走向临床转化，为EBV阳性鼻咽癌提供全新的低毒、精准治疗干预策略。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.carres.2026.109925

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作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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