裸鼹鼠（naked mole-rat）作为一个具有异常长寿的小鼠大小的啮齿动物，其最长寿命可超过40年。裸鼹鼠对多种与年龄相关的疾病具有保护作用。先前的研究已经发现裸鼹鼠中存在一种名为早期接触抑制（early contact inhibition）的抗癌机制，其通过丰富的高分子量透明质酸（HMM-HA）介导。与小鼠和人类组织相比，裸鼹鼠组织中富含HMM-HA，透明质酸是细胞外基质的非蛋白质成分，由N-乙酰葡萄糖胺和葡萄糖醛酸的重复二糖链组成，影响组织的生物力学特性并与细胞受体相互作用。透明质酸的长度可以从寡聚体到极长的形式，达到百万道尔顿级别，其生物功能取决于其分子质量。

        来自罗彻斯特大学的Andrei Seluanov和Vera Gorbunova教授团队为测试HMM-HA的抗癌和潜在的抗衰老效应是否可以在裸鼹鼠以外的物种中重现，对此进行了报道。该研究生成了一个过表达裸鼠透明质酸合成酶2基因（nmrHas2）的转基因小鼠。nmrHas2小鼠在多个组织中显示出透明质酸水平的增加，以及自发和诱导癌症的发生率降低、寿命延长和健康状况改善。nmrHas2小鼠的转录组特征向更长寿种类的特征转变。nmrHas2小鼠观察到的最显著变化是多个组织中的炎症减轻。通过多种途径，HMM-HA减少了炎症，包括对免疫细胞的直接免疫调节作用，对氧化应激的保护以及在衰老过程中改善肠道屏障功能。这些有益效果是由HMM-HA提供的，并不特定于nmrHas2基因。

        研究发现，与对照组相比，过表达nmrHas2基因的小鼠在癌症发病率方面表现较低。特别是年龄超过27个月的小鼠，nmrHas2小鼠的癌症发病率显著降低。此外，nmrHas2小鼠对于化学诱导的皮肤肿瘤形成也表现出较低的敏感性。这些结果表明，HMM-HA的产生不仅可以保护小鼠免受自发癌的影响，还可以减少化学诱导的肿瘤形成。此外，两种基因型的小鼠在整个寿命期间体重相似。nmrHas2小鼠的寿命延长，中位寿命增加了4.4%、最大寿命增加了12.2%。不同性别的小鼠寿命增加程度有所差异，雌性小鼠中位寿命增加了9%，雄性小鼠最大寿命增加了16%。nmrHas2小鼠表现出更年轻的生物学年龄，表观遗传年龄测量显示其年龄偏低。在6,553个CpG位点中，有165个位点在nmrHas2小鼠和对照组小鼠之间显示差异甲基化水平。其中，145个位点在衰老过程中发生甲基化的位点在nmrHas2小鼠中显示较低的甲基化水平，而20个位点在衰老过程中失去甲基化的位点在nmrHas2小鼠中显示较高的甲基化水平。

        另外，由nmrHas2基因产生的HMM-HA通过改善与年龄相关的炎症来延长小鼠的寿命和改善健康寿命。通过直接抑制免疫细胞产生促炎因子，以及通过促进ISCs的干性来防止肠道屏障的年龄相关性下降来实现的。在裸鼹鼠等长寿物种中发现的进化适应性可以输出并适应，以有益于人类健康。此外，这些发现强调了HMM-HA在治疗肠道和其他组织中与年龄相关的炎症中的应用。这些发现表明在裸鼠中进化的长寿机制可以转移到其他物种，并为利用HMM-HA改善寿命和健康状况开辟了新途径。

图一：过表达nmrHas2的转基因小鼠对自发和诱导的癌症都具有抗性

图二：nmrHas2小鼠的转录组在衰老过程中发生的变化较少

图三：nmrHas2小鼠表现出更年轻的转录组特征，并在衰老过程中减少炎症

图四：nmrHas2在体内和体外均可降低促炎反应，保护细胞免受氧化应激

图五：nmrHas2小鼠可以避免与年龄相关的肠道屏障功能丧失

图六：HMM-HA在衰老过程中促进ISCs的维护

        上述研究在Nature发表了题为《Increased hyaluronan by naked mole-rat Has2 improves healthspan in mice》的研究论文。

        原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06463-0

作者：姚可达

审核：李全才，吕友晶

编辑：邵萌

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