文章题目：Local and Noninvasive Glyco-Virus Checkpoint Nanoblockades Restrict Sialylation for Prolonged Broad-Spectrum Epidemic Virus Therapy

发表期刊：ACS Nano（2024.11）

影响因子：15.8

通讯单位：北京大学、中国医学科学院病毒性人畜共患病防控关键技术研究单位

        唾液酸化聚糖在多种生物过程中扮演着至关重要的角色，唾液酸化作为细胞表面糖链糖基化修饰的最后一环，通过将唾液酸单糖添加到糖复合物糖链或者寡糖链末端，对细胞增殖、细胞通讯、病原体-宿主相互作用和免疫反应发挥着重要作用。

        多种病毒，如流感病毒、轮状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒和副流感病毒等，都利用细胞表面的唾液酸化聚糖作为受体或共受体来黏附并侵入细胞。因此，通过抑制唾液酸转移酶实现细胞表面聚糖的去唾液酸化，可能是一种有前途的抗病毒治疗的途径。

        这篇文章中，作者开发了可用于局部给药的糖病毒检查点纳米阻断剂 （LONG NBs），可通过限制细胞表面聚糖的唾液酸化来实现无创预防多种病毒感染率。

Figure 1. Schematic Illustration of the Prolonged Broad-Spectrum Therapeutic Mechanism of LONG NBs against Multiple Epidemic Viruses.

        首先，作者通过两步自组装法制备载有亲水性唾液酸转移酶（ST）抑制剂的 LONG NBs：ST抑制剂（trisodium cytidin-5′-yl-((2-oxo-2-(piperidin-1-yl)-1-phosphonato-ethyl)-phosphate）在Ca²⁺参与下与DOPA 脂质自组装成疏水抑制剂的核心（Figure 2A-E），随后该核心通过与胆固醇、DOPC和DSPE-PEG2000的疏水-疏水相互作用，进一步自组装成LONG NBs。

Figure 2. Preparation and characterization of LONG NBs.

        获得LONG NBs后，作者对其细胞摄取行为进行了研究。发现LONG NBs主要通过脂筏/小窝介导的内吞作用、部分通过巨胞饮作用内化（Figure 2J），随后ST抑制剂与Ca²⁺形成载有抑制剂的核心同时从 LONG NBs 中释放到细胞质中（Figure 2K and L）。在该过程中，LONG NBs没有显示出明显的细胞毒性（Figure 2M）。

        在确定了LONG NBs能够安全的被细胞有效内吞的基础上，作者继续研究其对唾液酸化糖链合成的抑制能力。结果显示，与市售的ST抑制剂P-3Fax-Neu5C相比，LONG NBs在体外表现出更有效的α2,3-唾液酸化和 α2,6-唾液酸化阻断能力，并且抑制能力长达3天（Figure 3A-D）。细胞水平确定LONG NBs能够抑制细胞表面糖链唾液酸化后，作者继续在动物水平上评价该抑制剂的效果。作者首先通过雾化装置给药LONG NBs，以模拟阻断空气传播病毒感染宿主（Figure 3E）；随后，继续通过灌胃给药LONG NBs，以模拟阻断食源性病毒感染宿主（Figure 3G）。结果显示，两中国给药方式均能有效降低给药部位细胞表面糖链的唾液酸化水平(Figure 3 F and H)。因此，LONG NBs有望通过在局部给药后精确有效的阻断病毒靶组织的唾液酸化。

Figure 3. LONG NBs effectively block sialylation in vitro and in vivo.

        最后，作者在攻毒模型上评价了LONG NBs对新型冠状病毒（Figure 4）、轮状病毒（Figure 5）和甲型流感病毒（Figure 6）感染的抑制能力。结果显示，LONG NBs能够有效降低动物模型体内的病毒载量，减少感染部位病灶数量。

Figure 4. LONG NBs distinguish and inhibit sialic acid-dependent infection with SARS-CoV-2 variants in vivo.

Figure 5. LONG NBs discriminate and inhibit sialic acid-dependent rotavirus infection in vivo.

Figure 6. LONG NBs differentiate and restrain sialic acid-dependent IAV infection in vivo. 

        原文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c12434

作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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