文章题目：Impact of Alginate Oligosaccharides on Ovarian Performance and the Gut Microbial Community in Mice with D-Galactose-Induced Premature Ovarian Insufficiency

发表期刊：Antioxidants

影响因子：6.6（2025）

通讯单位：吉林农业大学学院动物科技学院，吉林大学动物科学学院

        卵巢早衰（POI）是导致女性不孕的重要因素。该疾病与原始卵泡池减少、卵泡闭锁加速及优势卵泡募集异常相关。尽管遗传、自身免疫和医源性因素等风险因素可能会导致POI，但其具体病理生理机制仍不明确。目前，激素替代疗法（HRT）和辅助生殖技术（ART）等治疗方法往往无法完全逆转POI，且可能带来子宫内膜癌、乳腺癌发病风险增加等长期健康隐患。因此，亟需探索额外或补充治疗方法，以缓解POI相关并发症及不良影响。

        褐藻寡糖（Alginate Oligosaccharides, AOS）作为褐藻胶的降解产物，因其多样的生物活性，包括抗氧化、抗肿瘤、抗炎和免疫调节而受到广泛关注。此前研究发现，灌胃给予褐藻寡糖，可显著缓解D-半乳糖（D-Galactose，D-gal）诱导的小鼠心肌衰老和老年性骨质疏松；除此之外，AOS还能通过减轻全身炎症，改善雌激素缺乏诱导的肌肉减少症。尽管褐藻寡糖具有多种优良的生物学功能，但其对D-gal诱导POI的潜在保护作用仍有待探索。。

        基于以上研究背景，这篇研究利用D-gal诱导的POI小鼠模型，探究褐藻寡糖对POI的保护作用，并重点分析褐藻寡糖对卵巢功能、氧化损伤相关因子的影响，以及其对肠道微生物群组成的调控作用。希望通过阐明这些机制，为褐藻寡糖作为POI替代或辅助治疗剂的潜力提供理论依据，同时加深对POI病理生理机制的理解。

        为确定褐藻寡糖用于改善D-gal诱导POI小鼠的最佳浓度，向POI模型小鼠给予不同剂量的褐藻寡糖，通过检测体重、卵巢重量和卵巢脏器系数，评估不同剂量褐藻寡糖的治疗效果（Fig. 1A-D）。结果显示，各组小鼠初始体重和最终体重无显著差异；与对照组相比，D-gal组小鼠卵巢重量和卵巢脏器系数显著降低；而中剂量褐藻寡糖（AOS-M，150 mg/kg/day）处理可显著缓解这一趋势。

Fig. 1 AOS对D-gal诱导POI小鼠体重及卵巢脏器系数的影响

        在确定中剂量褐藻寡糖为改善该小鼠模型POI的最有效浓度后，作者继续评估了AOS能否缓解D-gal诱导POI小鼠的卵巢功能障碍。其中，对照组小鼠发情周期规律，周期时长为4-5天；而D-gal组大多数小鼠主要处于间情期，发情周期紊乱，褐藻寡糖则可显著改善这种动情周期紊乱（Fig. 2A,B）。血清中关键性激素（E2、LH、FSH）浓度的检测结果也发现，褐藻寡糖处理有效逆转了D-gal造成的LH和FSH升高，以及E2水平降低（Fig. 2C-E）。作者还通过H&E染色进行卵泡计数，可以发现褐藻寡糖处理可显著促进卵泡发育，使各项指标更接近对照组水平（Fig. 3）。

Fig. 2 AOS对D-gal诱导POI小鼠发情周期及激素水平的影响

Fig. 3 AOS对D-gal诱导POI小鼠卵泡发育的影响

        接下来，作者对AOS缓解卵巢功能障碍的机制进行了研究。可以发现，AOS组卵巢中的氧化应激标志物水平CAT和SOD活性显著高于D-gal组，MDA水平显著低于D-gal组，这些结果表明褐藻寡糖具有较强的抗氧化潜力（Fig. 4）。免疫组织化学分析也发现，褐藻寡糖处理可显著缓解D-gal诱导的氧化应激和衰老：与D-gal组相比，褐藻寡糖组4-HNE、8-OHdG、NTY的表达水平显著降低，且能有效逆转D-gal诱导的p16蛋白表达升高（Fig. 5）。这些结果表明，D-gal可导致卵巢组织显著的氧化应激和细胞衰老，而褐藻寡糖具有强效的抗氧化和抗衰老作用，可缓解小鼠模型的卵巢衰老。

Fig. 4 AOSs对D-gal诱导POI小鼠卵巢氧化应激的影响

Fig. 5 AOS对D-gal诱导POI小鼠卵巢氧化损伤及卵巢衰老相关蛋白表达的影响

        肠道菌群已成为影响生殖内分泌系统的重要因素，它参与女性生殖的多个阶段，包括血清雌激素水平调节、受精、着床、胚胎迁移以及卵泡和卵母细胞成熟。有研究报道，与健康女性相比，POI患者的肠道微生物多样性降低，且群落组成存在显著差异。此外，特定肠道微生物还与宿主雌激素水平及某些代谢产物的存在相关。这些研究凸显了卵巢功能与肠道微生物群之间的复杂关联，提示调节肠道微生物群可能成为治疗POI的新策略。

        因此，作者继续评估了AOS能否缓解D-gal诱导POI小鼠的肠道菌群群失调。在D-gal组中丰度显著升高的4个“D-gal优势类群”（POI小鼠的生物标志物）——Clostridiales、Clostridiaceae、Marinifilaceae和Clostridium_T，在褐藻寡糖组中的丰度显著降低（Fig. 6C,D）。这一结果表明，补充褐藻寡糖可改变特定微生物群的丰度，可能缓解与POI相关的微生物失衡，有助于恢复更平衡的微生物群落，这对整体健康至关重要。

Fig. 6 AOS对D-gal诱导POI小鼠肠道微生物群组成的影响

        代谢物评估也发现，AOS有效缓解D-gal诱导POI小鼠粪便短链脂肪酸水平的降低。与对照组相比，D-gal组小鼠粪便中乙酸和总短链脂肪酸水平显著降低，而褐藻寡糖处理可有效逆转这种降低；于此同时，D-gal组丙酸水平显著低于对照组；丁酸水平变化趋势与乙酸一致，但未达到统计学显著性（Fig. 6A）。继续采用Spearman相关性分析，探究总短链脂肪酸水平与Ligilactobacillus、Clostridium_T和Marinifilaceae丰度的关系。结果显示，POI小鼠中Clostridium_T和Marinifilaceae丰度较高、Ligilactobacillus丰度较低与总短链脂肪酸水平降低相关。而经褐藻寡糖处理后，小鼠肠道微生物类群的丰度发生改变，POI小鼠的总短链脂肪酸水平显著也得到了改善（Fig. 6B-C）。

Fig. 6 肠道微生物种类与总短链脂肪酸水平的关联

        AOS可显著改善D-gal诱导POI小鼠的卵巢功能，其机制可能与降低卵巢氧化应激、恢复肠道微生物群平衡有关，这些研究策略将有助于更深入地理解氧化应激、微生物群与卵巢生理之间的相互作用，为褐藻寡糖作为POI潜在治疗剂提供了初步依据，但其在人类中的有效性和最佳剂量仍需通过全面的临床评估来确定。

        原文链接：https://doi.org/10.3390/antiox14080962

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作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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