文章题目：Bisphenol Simpairs oocyte quality by inducing gut microbiota dysbiosis

发表期刊：mSystems

影响因子：4.6（2025）

通讯单位：山东大学妇儿与生殖健康研究院等

        不孕症是一个全球性问题，影响着约15%的育龄夫妇。约一半的不孕症与女性有关。卵母细胞质量是决定妊娠和早期胚胎发育的关键因素。卵母细胞质量不佳已被认为是人类不孕症和自然流产的常见原因。卵母细胞的发育容易受到内外因素的刺激，特别是日常生活中许多环境污染物和化学物质的刺激。尽管双酚S（Bisphenol S，BPS）被广泛用作其类似物双酚A的安全替代品，但其生殖毒性一直备受关注。流行病学研究表明，BPS暴露与多种疾病密切相关，如高血压和精液质量下降。研究显示，BPS对男性和女性的生育能力均有多种不良影响。BPS暴露会破坏睾丸和卵巢结构，损害精子和卵母细胞的成熟与发育，并影响其质量和数量。然而，BPS如何损害卵母细胞质量尚不清楚。

        本研究揭示了BPS会诱导肠道微生物群失调，进一步导致肠道通透性增加和炎症，最终损害卵母细胞，同时褐藻寡糖（Alginate oligosaccharide，AOS）可能通过重塑肠道菌群来改善肠道平衡，从而防止双酚S诱导的肠道微生物群失调以及肠道和卵母细胞损伤。

        研究首先证实了BPS对卵母细胞的损伤。4周龄ICR雌鼠经BPS灌胃4周后，卵母细胞线粒体膜电位（MMP）和ATP含量显著降低，早期凋亡比例升高，第一极体（PB1）排出率显著降低，体外受精（IVF）后囊胚形成率从85.1%降至68.5%，但不影响小鼠体重与卵巢重量。

        粪便微生物移植（FMT）实验进一步验证肠道菌群的中介作用。将BPS处理组小鼠粪便移植给受体鼠（FMT-BPS组），其卵母细胞质量指标（MMP、ATP、凋亡、PB1排出及胚胎发育）与直接BPS处理组趋势一致，且粪便无BPS残留。16S rDNA测序显示，BPS组与FMT-BPS组菌群β多样性聚类紧密，与对照组分离，促炎菌属（如Clostridia_UCG-014）丰度升高、抗炎菌属（如Parabacteroides）丰度降低，炎症相关KEGG通路上调。

        机制探究发现，BPS诱导的菌群失调破坏肠道屏障与炎症平衡。小鼠小肠淋巴细胞浸润增加，T细胞标志物CD3e表达升高，肠道紧密连接蛋白ZO-1荧光强度降低，血清中促炎因子IL-6升高60%；卵母细胞RNA-seq显示，BPS组与FMT-BPS组转录组聚类紧密，重叠差异基因富集于MAPK凋亡通路激活、ERK通路抑制及细胞黏附功能下降。

        鉴于AOS具有抗炎、调节肠道菌群的生物活性，研究团队进一步研究了AOS对BPS致卵母细胞损伤的保护作用。实验设置AOS组（10 mg/kg 灌胃）与AOS/BPS组。结果显示AOS组卵母细胞质量与对照组无差异，而AOS/BPS组卵母细胞MMP、ATP水平显著高于BPS组，早期凋亡比例降低，PB1排出率及IVF后囊胚形成率均恢复至接近对照水平（图1），说明AOS可有效预防BPS致卵母细胞损伤。

图1 AOS可预防/减轻BPS诱导的卵母细胞损伤

        研究团队使用16S rDNA测序探究AOS对肠道菌群的调节作用，结果显示，AOS/BPS组菌群结构与BPS组明显分离，抗炎菌Parabacteroides丰度升高（图2A、C），促炎菌Clostridia_UCG-014、Mucispirillum等丰度降低（图2B、D）。肠道病理与炎症检测显示，AOS/BPS组小鼠小肠淋巴细胞浸润减少，CD3e表达降低，ZO-1水平恢复，血清IL-6降至对照附近。以上结果证明，AOS可通过重塑肠道菌群组成改善肠道屏障及炎症（图2E-I）。

图2 AOS可预防/减轻BPS诱导的肠道菌群失调和炎症

        RNA-seq进一步阐明了AOS对卵母细胞转录组的调控。AOS组转录组与其他组分离，AOS/BPS组中171个被BPS下调的基因（如卵母细胞发育相关的Sema3a、Slc39a8）被“拯救”，富集于细胞外基质构建与物质转运；181个被BPS上调的基因（如凋亡相关的Atg9b、Dusp1）被抑制，富集于MAPK通路与线粒体解体过程（图3），进一步证实了AOS通过调节卵母细胞转录组的保护机制。

图3 AOS减轻BPS对卵母细胞转录谱的有害影响

        综上，该研究明确AOS通过重塑肠道菌群、改善肠道屏障与炎症平衡，逆转BPS诱导的卵母细胞损伤，不仅深化了BPS生殖毒性机制认知，更为环境内分泌干扰物致生殖损伤的预防提供了“肠道菌群调控”新方案，对维护女性生殖健康具有重要意义。

        原文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/msystems.00912-24

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作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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