文章题目：Alginate oligosaccharides and glycolipid metabolism: Correlation with gut microbiota modulation in mice and clinical feces

发表期刊：Carbohydrate Polymer Technologies and Applications

影响因子：6.5（2025）

通讯单位：天津大学生物技术学院

        2型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）是现代人群中普遍存在的糖脂代谢疾病。2型糖尿病患者通常表现出胰岛素抵抗，同时伴有血糖升高、血脂异常和慢性炎症；非酒精性脂肪肝则是一种全身性疾病，不仅会导致不可逆的肝损伤，还会影响肝外器官，增加患 T2DM、心血管疾病、心脏病和慢性肾病的风险。虽然T2DM和NAFLD之间关系密切，但将这两种糖脂代谢联系起来的共同发病机制和治疗策略仍需进一步研究。前期研究表明，肠道菌群在各种慢性疾病中起着关键作用，肠道微生物群失衡与疾病易感性增加有关。通过改善肠道微生物群来改善T2DM和NAFLD正成为一种治疗途径。褐藻寡糖（AOS）是褐藻酸钠的降解产物，具有有效调节植物生长过程、抗凝血活性、抗氧化能力、神经保护等多种生物活性。然而，有关AOS通过调节肠道菌群在调节糖脂代谢紊乱方面的作用的研究却较为空白。早期研究发现，AOS可以改善高脂饮食小鼠的脂质代谢并调节肠道菌群。此外，AOS还可以刺激双歧杆菌、阿克曼氏菌和乳酸杆菌的增殖。然而，值得注意的是，这些研究未能全面探讨AOS对肠道微生物群失衡、糖代谢紊乱、脂代谢紊乱和肝脏脂肪变性的综合影响，并且这些研究没有将体内动物模型、体外细胞模型和临床患者样本结合起来，进行多维度的全面分析。这阻碍了研究人员更深入地了解这些影响的复杂机制。

        在本研究中，作者利用T2DM小鼠模型、体外脂肪肝肝细胞和临床患者粪便样本系统分析了AOS在调节糖脂代谢紊乱中的作用。在T2DM小鼠模型（体内）和油酸诱导的脂肪变性肝细胞（体外）中，AOS 可降低血糖、胆固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平，调节关键代谢基因的表达，包括 PEPCK、G6Pase、HMGCR、CYP7A1、LDLR、SMYD3 和 SREBP-2。此外，AOS 还能减轻T2DM小鼠肝脏和肾脏的病理损伤，调节肠道微生物群的组成，并促进短链脂肪酸（SCFA）的产生。不止于此，AOS 还能被NAFLD患者的肠道微生物群在体外发酵过程中有效降解和利用，促进 SCFAs 的产生，并显著提高乳酸杆菌等肠道有益菌的增殖。

        首先，雄性昆明小鼠通过腹腔注射和喂养高脂饮食进行T2DM模型构建，成功建模后，分别通过口服二甲双胍、低剂量AOS、中剂量AOS和高剂量AOS，以评估AOS对T2DM的改善作用。可以发现，AOS可以有效降低昆明鼠的血糖水平（Figure 1A），并改善T2DM小鼠的异常血脂水平（TC、TG 和 LDL-C 减少，HDL-C提高）。此外，T2DM+MAOS 组的谷丙转氨酶（AST）和谷草转氨酶（ALT）水平也明显下降（Figure 1C and 1D）。小鼠肝组织的HE染色结果显示，T2DM+AOS组的肝脏脂肪变性和肾脏纤维化程度相对于T2DM小鼠有不同程度的减轻（Figure 1E and 1F）。这些发现表明，AOS可调节小鼠的体内的异常血脂代谢，并改善T2DM所造成肝肾脏损伤。

Figure 1. AOS对T2DM小鼠的降血糖和降血脂作用

        为探究AOS治疗T2DM的作用机制，作者研究了其对肠道菌群的影响。可以发现，口服AOS的T2DM小鼠体内拟杆菌门相对丰度增加，厚壁菌门丰度减少（Figure 2A）。在科的水平上，T2DM 小鼠的肠道微生物群中Bacteroidales_S24-7_group和Prevotellaceae 的相对丰度下降，而Rikenellaceae、Ruminococcaceae 和 Lachnospiraceae 的相对丰度上升。中等剂量的AOS可以改善这一趋势（Figure 2B）。

Figure 2. AOS对小鼠肠道菌群的影响

        继续分析小鼠结肠内容物中短链脂肪酸含量。T2DM组小鼠肠道中乙酸、丙酸、丁酸和戊酸的含量明显降低（Figure 3）。与T2DM组相比，T2DM+LAOS组的乙酸水平明显升高，T2DM+HAOS组的乙酸、丙酸和异戊酸水平明显升高。这些结果表明，AOS可改善T2DM小鼠的肠道微生物组成和短链脂肪酸水平。

Figure 3. AOS对小鼠肠道SCFAs表达的影响

        Figure 4显示了小鼠肝脏中LDL-R、CYP7A1、SREBP-2、G6pase、PEPCK、HMGCR和SMYD3的mRNA表达水平的变化情况。与空白组相比，T2DM小鼠肝脏中LDL-R和CYP7A1的mRNA水平显著降低，而SREBP-2、G6pase、HMGCR和SMYD3的mRNA水平显著升高。与 T2DM 组相比，AOS可上调T2DM 小鼠肝脏中LDL-R和CYP7A1的表达水平，同时下调 SREBP-2、G6pase 和HMGCR 的mRNA表达水平。

Figure 4.  AOS调节T2DM小鼠肝脏中糖脂代谢相关基因的表达

        在小鼠模型中验证了AOS对T2DM的改善作用后，作者继续在细胞水平进行了研究。可以发现，AOS 调节了油酸诱导的肝细胞脂肪变性中TC、TG的水平（Figure 5B）以及糖脂代谢相关基因的表达（Figure 5C-G）。

Figure 5. AOS对高脂血症细胞的改善作用

        最后，作者探究了AOS能否被NAFLD患者的肠道微生物群在体外发酵过程中利用，促进SCFAs的产生，并显著提高乳酸杆菌等肠道有益菌的增殖。结果显示，AOS能明显调节NAFLD患者体内SCFA的产生（Figure 6A-F）。AOS处理均降低了SCFA总浓度，包括乙酸、丙酸、丁酸及其支链衍生物。值得注意的是，虽然轻度非酒精性脂肪肝（NFA-mi）组和重度非酒精性脂肪肝（NFA-mo）组在代谢物方面表现出相似的调节能力，但NFA-mo组在AOS处理后表现出戊酸和异戊酸水平的升高，这表明AOS增强了晚期非酒精性脂肪肝中特定SCFA的生物合成。除此之外，AOS能明显促进非酒精性脂肪肝患者肠道有益微生物群的生长（Figure 6G and 6H）。AOS处理均可增加双歧杆菌和乳酸杆菌的数量，其中AOS对NFA-mo组乳酸杆菌的刺激尤为明显。这些研究结果表明，AOS具有促进非酒精性脂肪肝肠道微生物组中益生菌增殖的潜力。AOS能明显促进非酒精性脂肪肝患者肠道有益微生物群的生长。

Figure 6. SCFAs的浓度

        综上所述，本研究利用T2DM小鼠模型、脂肪肝肝细胞和临床患者粪便样本分析了AOS在调节糖脂代谢紊乱中的作用。此外，还进一步研究了AOS在调节糖脂代谢紊乱过程中对肠道微生物群和关键代谢基因的影响。具体而言，AOS的干预将促进有益菌、抑制致病菌的生长，从而减轻全身炎症，恢复脂质平衡。以往的研究表明，AOS可作为一种益生元来提高肠道微生物群的多样性和代谢健康，这篇文章也支持了这一假设。此外，作者还提出在动物模型和临床患者粪便中都能观察到这些效果，这证明了AOS在控制糖脂代谢紊乱方面的转化潜力。

        原文链接：https://doi.org/10.1016/j.carpta.2025.100868

作者：汪浩

审核：李全才、邵萌

编辑：郭青云

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